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北京生命科學研究院趙方慶團隊在環形RNA功能挖掘方向取得新進展
發表日期: 2019-03-20 來源: 科研教育處
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  2019319日,國際學術期刊Cell Reports 在线发表了中國科學院北京生命科学研究院计算基因组学实验室赵方庆团队题为“Expanded expression landscape and prioritization of circular RNAs in mammals”的最新研究成果。該研究從人、猴和小鼠三個物種的44個正常組織中鑒定出大量環形RNA,其中超過70%的環形轉錄本實現了全長重建。利用這些數據,研究人員對環形RNA的多樣性、保守性、剪接模式以及與線性RNA的成環比差異進行了多方位深入分析。研究人員還通過構建物種特異和保守的環形RNAmRNA共表達網絡,篩選具有潛在生物學功能的環形RNA。該研究爲環形RNA領域的研究者提供了豐富的數據資源和高效篩選功能環形RNA的方法,對進一步深入了解環形RNA的功能和作用機制具有重要意義。 

  作爲一類新型的內源性非編碼RNA分子,環形RNA已經成爲RNA研究中的熱點領域。雖然目前已有海量的環形RNA被識別出來,但迄今只有極少數的環形RNA分子的功能得以被揭示,其所涉及的功能主要集中在miRNA海綿、親本基因的順式調控、競爭性結合RBP和翻譯短肽等。目前,環形RNA研究領域面臨的一個關鍵問題是:如何從海量的環形RNA中高效地篩選出具有潛在生物學功能的環形RNA分子。以往的研究方法大多是利用差異表達分析,篩選出少量的候選分子,然後進行後續功能驗證。此類方法往往通量低、耗時長、效果差。物種間保守性分析也是篩選候選功能環形RNA的有效策略,但是目前的環形RNA識別算法還不能有效的識別環形RNA的全長序列,因此,其保守性分析只能局限在環形RNA的反向剪接位點附近,而無法了解其內部的保守性和剪接模式。 

  針對上述問題,趙方慶團隊采用多重文庫策略對哺乳類重要模式物種(人、猴和鼠)44個組織進行了高通量轉錄組測序,識別出大量全新的環形RNA分子(平均每個物種94,461個),利用他們自主開發的CIRI-full工具對識別出的環形RNA進行全長重構,結果顯示大約有72.6%的環形RNA的全長序列得到了重建。這些結果將爲我們研究環形RNA的多樣性、保守性、剪接模式以及與線性RNA的比较分析提供重要的数据基础。利用重建的環形RNA全长序列,该团队首次发现了一类在多个物种中高度保守的環形RNAOverlapped orthologous circRNA, OO type circRNA)。分析表明,此類OO-型環形RNA比其他类型的環形RNA擁有更高的表達量、更保守的表達模式、更高的成環比、更保守的剪接模式和功能富集。這些特征提示OO-型環形RNA可能擁有更加重要的生物學功能,更適合作爲後續功能挖掘的候選。 

  利用環形RNA在多个组织中的表达,该团队首先对每个物种构建了物种特异的環形RNAmRNA的共表達網絡,隨後合並三個物種的共表達網絡進一步構建了物種間保守的共表達網絡,並對其中關鍵調控基因進行敲低實驗,以驗證該網絡的可靠性。在這些網絡的基礎上,研究人員還利用guilt-by-association原理对大部分的環形RNA進行了功能注釋。這些共表達網絡和環形RNA的保守性分析結果都爲後續環形RNA的功能篩選提供了可靠的數據和方法。研究人員還將該研究中産生的數據和開發的分析方法應用至肝癌環形RNA的研究中,成功筛选出了与肝癌发生相关的環形RNA,並進行了功能驗證。最後,爲了方便環形RNA研究領域的工作者方便獲取和使用該研究中的數據,研究人員建立了相關的數據及信息庫:circAtlas (http://circatlas.biols.ac.cn.)。研究人员可以快速获取不同物种不同组织的環形RNA全長序列,確認其保守性及剪接模式,並結合網絡分析獲得其功能注釋信息。 

  该工作主要由赵方庆课题组的助理研究员冀培丰和研究生吴婉莹、陈帅共同完成,并获得了国家自然科学基金委、科技部重点研发计划及中國科學院的经费支持。赵方庆团队在前期的工作中建立了环形RNA識別、轉錄本組裝、可變剪接檢測及定量等方法,相關研究發表在相關工作發表在Genome Biology (2015)Nature Communications (2016)Briefings in Bioinformatics (2017)Trends in Genetics (2018)Genome Medicine (2019)Cell Reports (2019)。這些研究豐富了我們對環形RNA的組成及結構的認識,爲深入了解這一嶄新類型的非編碼RNA分子提供了重要方法學基礎。 

    論文鏈接

哺乳動物環形RNA的識別和功能挖掘 

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